肺泡成纤维细胞系协调肺部炎症和纤维化

成纤维细胞遍布全身，维持组织稳态。研究发现，肺泡成纤维细胞在应对肺纤维化损伤时，呈现多种分子状态并发挥不同功能。

Tatsuya Tsukui研究团队开发了一种特异性靶向肺泡成纤维细胞的工具，证明成纤维细胞在维持肺泡干细胞稳态中的作用，并显示其丧失会导致急性肺损伤的过度反应。

该研究成果发表在2024年7月Vol 631的 Nature上，他们通过谱系追踪发现，肺泡成纤维细胞是损伤后新生成纤维细胞的主要来源。TGFβ调控这些细胞向纤维化方向分化，导致肺纤维化。阻断这一过程可消除纤维化，但会加剧炎症。研究表明，肺泡成纤维细胞在维持肺泡稳态和应对肺损伤中具有重要作用。

肺泡成纤维细胞的稳态

他们先前的研究发现，健康肺组织中存在多个成纤维细胞亚群，分别位于肺泡、外膜和支气管周围区域。以往的标记工具如 Pdgfra 和 Tcf21 无法有效区分这些亚群。为特异性标记肺泡成纤维细胞，他们生成了 Scube2-creER 小鼠（Fig 1a）。Scube2 在小鼠肺泡区域的成纤维细胞中表达，但不在外膜、支气管周围的成纤维细胞、周细胞或平滑肌细胞中表达。这些细胞在维持 AT2 细胞的支持生态位中发挥重要作用。消除肺泡成纤维细胞会导致 AT2 细胞减少，并在博来霉素诱导的肺损伤后引发严重的 IL-17a 介导的炎症，增加体重下降和死亡率。

Fig 1. Scube2-creER 特异性标记肺泡成纤维细胞，消除这些细胞导致肺泡干细胞稳态失衡。

肺泡成纤维细胞对损伤的反应

通过使用 Scube2-creER Rosa26-tdTomato 小鼠进行 scRNA-seq 研究肺泡成纤维细胞在肺损伤后的命运。通过对 47,476 个细胞的分析，他们识别出四种在肺损伤后出现的成纤维细胞亚群：纤维化、炎症、应激激活和增殖性。Scube2-creER 小鼠特异性标记的肺泡成纤维细胞主要贡献了这些新兴亚群。组织学和流式细胞术证实，肺泡成纤维细胞在纤维化和炎症小体中占主导地位，并且在硅尘模型中也表现出类似的特征。体外实验表明，TGFβ1 主要驱动纤维化成纤维细胞标志物的表达，而 IL-1β 主要诱导炎症性标志物，两者在信号传导路径上存在拮抗关系。

Fig 2. 通过 scRNA-seq 的谱系追踪揭示肺泡成纤维细胞是多种成纤维细胞亚群的来源。

人肺泡成纤维细胞谱系

通过人肺部的 scRNA-seq 数据发现了与小鼠模型类似的肺泡、炎症性和纤维化成纤维细胞谱系。分析显示，这些细胞簇在特发性肺纤维化（IPF）样本中存在特定分布，并与活跃的纤维化区域紧密相关。

Fig 3. 肺泡成纤维细胞在小鼠和人类肺纤维化中依次分化为炎症性成纤维细胞和纤维化成纤维细胞。

CTHRC1+ 成纤维细胞在纤维化形成中的作用

CTHRC1+ 成纤维细胞在肺损伤后特异性出现，并在特发性肺纤维化（IPF）中的纤维化前沿区域聚集。通过 Cthrc1-creER 小鼠实验，他们发现 CTHRC1+ 细胞能迁移至肺泡腔内，促进新生胶原的沉积。尽管在去除 CTHRC1+ 细胞时效果有限，这些细胞仍显著参与了肺纤维化的形成。

Fig 4. Cthrc1-creER小鼠显示了CTHRC1+成纤维细胞的促纤维化功能。

肺泡成纤维细胞 TGFBR2 基因缺失

通过条件性删除 Tgfbr2，研究表明 TGFβ 信号通路在 CTHRC1+ 纤维化成纤维细胞的形成中发挥重要作用。Tgfbr2 条件性敲除（cKO）小鼠表现出显著的肺纤维化抑制，但在肺损伤的炎症阶段却出现了体重显著下降和死亡率增加。Tgfbr2-cKO 小鼠的纤维化标志物显著减少，而炎症标志物增加，表明 TGFβ 信号不仅促进纤维化，还抑制纤维母细胞驱动的炎症。结果支持了肺泡成纤维细胞在损伤后依次转变为炎症纤维细胞和纤维化纤维细胞的观点，并认为源自肺泡成纤维细胞的纤维化纤维细胞是肺纤维化的核心驱动因素。

Fig 5. 肺泡成纤维细胞中的 Tgfbr2 cKO 可减轻纤维化，但会加剧炎症。

该研究揭示肺泡成纤维细胞在纤维化肺损伤后是新兴纤维细胞亚群的主要来源，并阐明了它们在炎症和纤维化过程中的角色。肺泡成纤维细胞在初期受炎性细胞因子诱导转变为炎症纤维细胞，后期则由促纤维化因子（如TGFβ1）转变为纤维化纤维细胞。使用Scube2-creER的小鼠模型表明，TGFβ信号通路不仅驱动纤维化，还调控纤维母细胞对炎症反应的影响。研究还指出，CTHRC1+纤维细胞在纤维化中发挥重要作用，但存在关于其在急性损伤和纤维化中的功能的争议。此研究为理解纤维化过程中的成纤维细胞谱系转变提供了重要见解，并为开发相关疾病的新疗法奠定了基础。

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