基因变异之顺反式突变

在基因变异中，一个基因可能同时存在多个变异的情况，两个或多个变异同时存在于同一等位基因上称为顺式突变（cis），变异分布在不同等位基因上称为反式突变（trans）（图1）。

图1. 顺式突变（左）为两个突变位于同一DNA的等位基因上；反式突变（右）为两个突变分别位于两条DNA的等位基因上。

顺反式突变对基因的表达和功能作用产生重要影响，在疾病的进展和耐药方面具有重要意义。了解顺反式突变的概念、意义和应用可以帮助大家更好地理解肿瘤发生发展及耐药的分子机制，指导抗肿瘤药物的研发和精准诊疗。以下，我们以非小细胞肺癌中EGFR基因耐药突变T790M和C797S为例，来介绍顺反式变异的概念及意义。

EGFR基因编码表皮生长因子受体（EGFR），它是一种在细胞生长和分裂中起关键作用的蛋白质。在非小细胞肺癌患者中，EGFR基因突变是一种最常见的变异形式。患者在第一代或第二代EGFR-TKI药物使用后会出现继发性耐药，最常见的原因是肿瘤细胞获得EGFR T790M突变。第三代EGFR-TKI类药物（如奥西替尼）虽能克服第一代EGFR-TKI药物耐药问题，但使用一段时间后同样带来继发耐药的难题，其中EGFR基因获得性耐药突变，尤其是EGFR C797S突变，成为主要的耐药机制之一。

在使用第三代EGFR-TKI药物后出现耐药的情况下，根据EGFR基因T790M和C797S突变的顺式和反式突变构型来调整治疗方案变得至关重要。如果T790M和C797S呈现顺式构型（图2B），意味着这两种突变发生在相同等位基因上，导致一代和三代EGFR-TKI对肿瘤细胞的抑制效果都受到限制，单纯使用EGFR-TKI可能无法有效控制肿瘤的生长。因此，在这种情况下，选择治疗方案相对有限。

而T790M和C797S呈反式构型（图2A）时，意味着这两种突变发生在不同等位基因上，此时联合使用一代和三代EGFR-TKI药物可以有效治疗。一代EGFR-TKI（如吉非替尼）可用于抑制C797S突变位点，而三代EGFR-TKI（如奥西替尼）则可以靶向抑制T790M突变位点。因此，联合使用一代和三代EGFR-TKI药物可以同时抑制这两种耐药突变，有效提高靶向治疗的疗效，并延缓疾病的进展。

图2. EGFR耐药突变T790M和C797S的顺式突变和反式突变。A：反式突变；B：顺式突变；

（图片来源：Zhou et al. OncoTargets and Therapy. 2021）

EGFR T790M和C797S突变以顺式突变为主。值得注意的是，随着患者多线治疗的进展，携带的基因变异可以出现动态变化，即EGFR T790M和C797S顺反式突变可以相互转换。因此，在符合指南推荐的情况下，肿瘤患者在治疗过程中应进行多次基因检测以便及时调整治疗方案。

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