肥胖诱导巨噬细胞PD-1抑制抗肿瘤免疫

肥胖是许多癌症进展和转移的主要危险因素，但在某些情况下可以增强存活率和对免疫检查点阻断疗法的反应，包括靶向PD-1。

Jackie E. Bader研究团队发现肥胖会通过代谢和炎症信号，诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表达PD-1，抑制其抗肿瘤功能。然而，阻断PD-1可以增强TAMs的糖酵解和抗原呈递能力，从而提高T细胞的活性。这解释了肥胖增加癌症风险的同时也能改善PD-1免疫疗法效果的现象。该研究成果发表在2024年7月的 Nature上。

肥胖会损害肿瘤免疫功能

该研究探讨饮食诱导的肥胖（DIO）如何改变肿瘤免疫环境。研究表明，高脂饮食（HFD）不仅促进肿瘤生长，还增加了PD-1免疫检查点阻断治疗的效果。尽管HFD导致肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的代谢重编程和抗原呈递能力下降，但抗PD-1治疗能部分恢复这些功能。此外，HFD条件下的CD8+ T细胞数量减少且活性降低，但抗PD-1治疗能提升它们的频率和克隆扩展，显示出肥胖对肿瘤免疫应答的复杂影响。

Fig 1. 肥胖会损害抗肿瘤免疫细胞的功能和代谢特征。

肥胖会诱导 TAMs 上 PD-1 的表达

肥胖通过多种机制导致肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表达PD-1，从而削弱它们的功能。研究表明，肥胖及其伴随的代谢紊乱和炎症反应直接推动了巨噬细胞PD-1的表达，而不依赖于T细胞信号。这一现象在不同类型的癌症模型中得到了验证。此外，肥胖相关的炎症因子、脂肪因子以及自由脂肪酸也被证明会诱导巨噬细胞的PD-1表达，进一步表明肥胖在癌症免疫逃逸中的复杂作用。

Fig 2. 肥胖和肥胖相关信号驱动巨噬细胞特异性 PD-1。

PD-1 损伤巨噬细胞功能

研究发现，PD-1+巨噬细胞表现出与细胞周期和线粒体代谢相关的基因表达，而PD-1-巨噬细胞则与吞噬作用、炎症和T细胞激活相关。通过基因表达和代谢分析，PD-1被发现是巨噬细胞代谢和功能的关键调节因子。PD-1的表达受到mTORC1、MYC和NF-κB等信号通路的调控，而这些信号通路在炎症和肥胖环境下被激活。研究还表明，PD-1通过反馈机制抑制巨噬细胞的糖酵解和炎症功能，促进脂质吸收和代谢。这一机制可能有助于理解肥胖相关癌症中PD-1的作用，并为抗PD-1治疗提供新的视角。

Fig 3. PD-1介导的巨噬细胞功能障碍取决于 mTOR 和 MYC 的激活。

髓系 PD-1 会损害抗肿瘤免疫力

PD-1在肥胖引发的肿瘤微环境中对巨噬细胞功能的直接影响。研究表明，肥胖诱导的PD-1表达可以直接降低巨噬细胞的功能，且这一效应不依赖于T细胞的存在。即使在缺乏T细胞的肿瘤环境中，抗PD-1治疗仍然能够增强巨噬细胞的吞噬作用，减少脂质摄取，并增加葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达。此外，研究通过使用LysMCre Pdcd1fl/fl小鼠模型，验证了PD-1在髓系细胞中的内在作用。PD-1缺乏的髓系细胞不仅有效抑制了肿瘤生长，还表现出增强的吞噬作用、减少的脂质摄取以及更高的代谢活动。这些变化有助于提高抗原呈递能力并激活T细胞。

Fig 4. 抗PD-1可直接拯救巨噬细胞的抗肿瘤功能和新陈代谢。

骨髓 PD-1 促进肥胖悖论

肥胖不仅促进肿瘤的发生和发展，还可能增强免疫治疗的效果。肥胖相关的炎症和增加的糖酵解通过mTORC1途径上调巨噬细胞的PD-1表达，形成负反馈，抑制糖酵解和炎症反应，从而削弱巨噬细胞的抗肿瘤功能。然而，PD-1阻断可通过恢复巨噬细胞的代谢和抗原呈递功能，增强T细胞的抗肿瘤作用。这一发现揭示了肥胖与癌症之间的联系以及PD-1在肥胖相关癌症中的作用，提供了免疫检查点治疗的新机制。

Fig 5. 靶向巨噬细胞特异性 PD-1 可提高 T 细胞介导的抗肿瘤免疫力。

PD-1不仅作为代谢调节因子影响肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的功能和代谢，还可能通过这种机制直接增强巨噬细胞介导的抗肿瘤T细胞的刺激作用。这一发现为肥胖、高脂饮食（HFD）和免疫检查点疗法之间的关系提供了机制性见解，并揭示了免疫检查点在肥胖相关癌症中的作用。

未来的研究需要进一步探讨这一机制对其他髓系细胞和不同饮食对肿瘤微环境的影响。此外，还需要研究PD-1在巨噬细胞中的表达是否可以作为免疫检查点疗法的预后指标。

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