（指南）5th WHO胸部肿瘤-支气管乳头状瘤

1.定义

鳞状细胞乳头状瘤是一种乳头状肿瘤，由内衬鳞状上皮的脆弱结缔组织叶组成；它可以是单发，也可以是多发，外生的或倒置的。腺乳头状瘤是一种良性乳头状肿瘤，由非纤毛柱状细胞排列，具有不同数量的立方形和杯状细胞。混合性鳞状和腺性乳头状瘤是一种支气管内乳头状肿瘤，表现为鳞状上皮和腺上皮的混合；每种上皮类型应至少占上皮的三分之一。

2.ICD-O编码

8052/0 鳞状细胞乳头状瘤，NOS

8053/0 鳞状细胞乳头状瘤，倒置

8260/0 腺乳头状瘤

8560/0 混合鳞状细胞和腺性乳头状瘤

3.ICD-11编码

2F0Y 和 XH50T2 其他特定呼吸和胸内器官的良性肿瘤和鳞状细胞乳头状瘤，NOS

2F0Y & XH3BK2 其他特定呼吸器官和胸腔内器官的良性肿瘤和腺性乳头状瘤

2F0Y & XH1TX5 其他特定呼吸器官和胸腔内器官的良性肿瘤 & 混合鳞状细胞和腺性乳头状瘤

4.相关术语

可接受：鳞状细胞乳头状瘤；柱状细胞乳头状瘤；混合性乳头状瘤。

5.亚型

鳞状细胞乳头状瘤，外生性；鳞状细胞乳头状瘤，倒置；腺乳头状瘤；混合鳞状细胞和腺性乳头状瘤

6.部位

孤立性乳头状瘤通常位于中央和支气管内，很少位于周围和支气管内。喉气管鳞状乳头状瘤病的肺部表现可能累及支气管树和/或肺实质，伴有多灶性乳头状瘤。

7.临床表现

大多数患者出现梗阻症状或咯血，但多达 25% 的患者可能无症状，仅通过放射线检查发现。高分辨率 CT 结果显示，除了空气滞留、肺不张、实变和支气管扩张外，还存在支气管内斑块、结节或气道增厚。在一些研究的腺体和混合性乳头状瘤中报告了 PET 可见性。鳞状乳头状瘤病累及的肺部表现为弥漫性、界限不清、非钙化的实质中央叶状不透明以及空洞化的厚壁结节。

8.流行病学

孤立性鳞状细胞乳头状瘤极为罕见，占所有肺部肿瘤的 <1%，但它们比腺性或混合性乳头状瘤常见得多。鳞状细胞和混合性乳头状瘤在男性中的发病率是女性的 3 倍，而腺性乳头状瘤的性别分布相同。患者通常已经六十几岁了。累及支气管树或肺实质的鳞状细胞乳头状瘤病与喉气管乳头状瘤病有关。

9.病因学

在不到一半的单发鳞状细胞乳头状瘤中，HPV 起着致病作用，但在几乎所有乳头状瘤病病变中，HPV 都起着致病作用。据报道，血清型 6 和 11 存在于单纯性和多发性鳞状细胞乳头状瘤中，而亚型 16、18 和 31/33/35 可能在恶性转化中发挥作用。尚未在非鳞状细胞乳头状瘤中发现 HPV。大多数孤立性乳头状瘤患者都是吸烟者，但其病因尚未确定{ 22425912 ; 9808125 }.

10.发病

在HPV感染的病变中，双链环状DNA病毒感染基底上皮层。病毒基因组整合到宿主 DNA 基因组中会增加 E6 和 E7 癌蛋白的表达，从而使肿瘤抑制蛋白 p53 和 RB1 失活，此外还有其他作用，这些会导致细胞增殖。

11.大体表现

孤立性乳头状瘤起源于主支气管、二级或三级支气管壁。它们的范围从 7 到 > 90 毫米，中值尺寸为 15 毫米。几乎所有病变均形成外生性、息肉状、棕白色、易碎的病变，突出到气道腔内。远端气道，有时近端气道可能出现支气管扩张。远端肺可能表现出继发性阻塞效应，例如肺不张、实变或蜂窝状改变。多个病变可能使支气管粘膜呈现柔软的外观。受累肺部支气管扩张，空腔内充满白褐色易碎乳头状叶状体。

12.组织病理学

鳞状细胞乳头状瘤

鳞状细胞乳头状瘤的特征是树状松散的纤维血管核心被复层鳞状上皮覆盖（图1）。外生性肿瘤具有有序的上皮成熟和通常角化的表面细胞。棘皮症、角化不全和上皮内中性粒细胞常见。不到 25% 的孤立性乳头状瘤具有典型的 HPV 病毒细胞病变效应，包括双核形式、皱纹核和核周空晕。基底层以上偶见角化不良细胞、大的非典型细胞和核分裂像。异型增生根据现行的 WHO 分类进行分级（参见部分鳞状异型增生和肺原位癌）。

图1. 外生性鳞状细胞乳头状瘤。 A. 这种支气管内肿瘤的特征是乳头状叶，内衬成熟的鳞状上皮。 B. 该支气管镜样本显示了肿瘤的乳头状性质和间质的血管性质。上皮呈棘层状。 C. 上皮层有明显的凹空细胞增多。 D. HPV 亚型 6 和 11 的原位杂交染色。

内翻性乳头状瘤也是外生性的，但有鳞状上皮内陷。细胞可延伸至浆液粘液腺，但基底层形成内生巢。细胞通常是非角化的并表现出有序的成熟。

图2. 倒置的鳞状细胞乳头状瘤。成熟的鳞状上皮长入这种支气管内肿瘤的基质成分中。

鳞状细胞乳头状瘤有时可能会浸润到支气管壁以外（图2），实质受累的特点是细胞学上淡染的非角化细胞组成的实性巢或由类似细胞排列的大囊肿。肺泡壁内衬的反应性 II 型肺细胞可能很明显。周围的肺部可能发炎或纤维化。病毒细胞病变效应通常见于肺喉气管乳头状瘤病。免疫组织化学或原位 DNA 杂交研究与挖空细胞增多症的形态学发现相关。

鉴别诊断包括炎性息肉和鳞状细胞癌（SCC）。支气管内炎性息肉表现出明显的炎症，尽管有局灶性鳞状化生，但它们缺乏真正的乳头状结构、基质核心和增殖性上皮。鳞状细胞癌可以是支气管内的和乳头状的，即使间质浸润和结缔组织增生不明显，也具有恶性细胞学特征。内翻性乳头状瘤与侵袭性鳞状细胞癌难以区分；然而，实质破坏和明显的细胞学异型性有利于恶性肿瘤的诊断。即使乳头状瘤内出现局灶性癌，也能诊断为癌；因此，小活检样本显示成熟的乳头状鳞状上皮可能不能排除鳞状细胞癌的诊断。

腺乳头状瘤

腺乳头状瘤的特点是具有广泛的上皮衬里叶，具有血管或透明化的基质核心（图3）。复层或假复层柱状上皮可形成微乳头簇。均匀的无纤毛柱状细胞，胞质嗜酸性，细胞核圆形规则，可见散在的粘液细胞。细胞质可以是透明的，但不存在核异型性、有丝分裂和坏死。基质核心通常含有浆细胞片。

图3. 腺乳头状瘤。A，乳头状内毛细血管瘤，细胞学上淡染的腺上皮细胞沿纤维血管丛生长。B，乳头状乳头状瘤的基质核心为未变形的柱状上皮细胞，偶尔混有粘液。C，更高倍率的乳头状支气管内病变，细胞学上淡染的腺上皮细胞沿纤维血管轴心生长。

鉴别诊断包括原发性和转移性腺癌以及其他腺瘤。为了明确诊断，需要完全切除。在浅表内窥镜活检中，术语“乳头状腺肿瘤”可能是合适的，因为如果不对病变进行彻底的组织学取样，则无法排除侵袭性腺癌。癌具有上皮拥挤和恶性细胞学特征，但缺乏基底细胞、纤毛细胞和粘液细胞。细支气管腺瘤出现在外周小气道，而不是近端支气管。它们可以是乳头状的，具有一系列立方体到纤毛细胞以及连续的基底细胞层。据报道，这些肿瘤中近 30% 存在 BRAF 突变（参见部分细支气管腺瘤/纤毛粘液结节性乳头状肿瘤）。纤毛细胞的存在应引起注意以排除细支气管腺瘤。事实上，一些以前被认为是腺乳头状瘤的具有纤毛细胞的外周乳头状肿瘤可能是细支气管腺瘤。粘液腺腺瘤（参见部分肺粘液腺腺瘤发生在近端支气管，由充满粘液的囊肿和小管组成，后者在腺乳头状瘤中不存在。腺乳头状瘤也不同于乳头状腺瘤（参见部分肺乳头状腺瘤），是不附着于气道的外周实质肿瘤，由具有肺细胞分化的单层肿瘤细胞组成。

混合性鳞状和腺性乳头状瘤

组织学反映了纯鳞状细胞和腺乳头状瘤的发现；然而，大多数衬里纤维血管轴心的上皮是腺体，散布着鳞状岛。每种上皮类型应至少占上皮的三分之一。假复层纤毛和非纤毛立方形至柱状细胞与分散的粘蛋白填充细胞不同于棘层和局灶角化鳞状上皮。未见腺体异型性和坏死，但鳞状异型性程度从轻度到重度。不存在病毒细胞病变效应。只有完全切除的肿瘤才能做出明确的诊断。

鉴别诊断与纯鳞状细胞癌和腺乳头状瘤相似，另外还包括粘液表皮样癌和腺鳞癌。前者主要由具有中间和/或鳞状细胞的粘液腺组成，而不是角化鳞状上皮，后者是高级癌。

14.细胞学

鳞状细胞乳头状瘤的脱落样品显示片状和单个鳞状细胞具有尖锐的细胞边界和致密的玻璃状细胞质。细胞可能是多核的，细胞核从小而固缩到大且染色质不均匀（图4）。可能会看到核周晕和退化空泡。较小的基底细胞具有较少的嗜碱性细胞质和圆形规则的细胞核，与背景中的中性粒细胞混合。 FNA 样本具有发育良好的 3D 分支乳头，排列着拥挤的非角化圆形至椭圆形细胞，细胞质稀少而致密。也可见到单细胞。可能会看到不规则的核轮廓、增大的细胞核、无核细胞增多症和/或突出的核仁，但不存在角化、有丝分裂、核碎裂和坏死。

图3. 累及肺部的喉气管乳头状瘤病。这簇鳞状细胞具有清晰的细胞质边界和致密的细胞质，核周还可能出现光晕（PAP 染色）。

混合性乳头状瘤的支气管刷检表明鳞状细胞数量多于腺细胞。鳞状细胞有角化和非角化两种，具有轻度核异型性，并且缺乏挖空细胞变化。散在的单个柱状细胞有纤毛和无纤毛，有颗粒核，无异型性。术中印记细胞学还显示有粘性的柱状细胞簇。

15.诊断分子病理学

不相关

16.诊断标准

基本的：

•    鳞状细胞乳头状瘤：乳头状叶具有脆弱的结缔组织纤维血管核心，内衬成熟的鳞状上皮

•    腺乳头状瘤：由非纤毛柱状、立方状和/或杯状细胞排列的乳头状肿瘤

•    混合性鳞状和腺性乳头状瘤：乳头状肿瘤由混合性鳞状和腺性上皮排列 - 每种类型应至少占上皮的三分之一

理想的：

•    通常位于支气管内位置

•    完全切除并进行彻底的组织学评估以排除癌症

17.分期

不相关

18.预后和预测

手术切除的孤立性鳞状细胞乳头状瘤不会复发，但多达 20% 的内镜切除患者出现局部肿瘤复发。转化为鳞状细胞癌是不确定的，大多数报告的病例代表了采样不足或误诊的癌症；然而，乳头状瘤病中的 HPV 相关乳头状瘤（特别是与 16、18 和 31/33/35 亚型相关）被认为具有恶性潜力。喉气管乳头状瘤病可在多达 5% 的患者中扩散到下呼吸道，在 < 5% 的青少年病例中扩散到肺泡实质。支气管和肺部受累可能与先前的治疗或反流病有关。这些病变可能发展成脓肿，最终发展成支气管扩张。恶变不超过2%。尽管抗病毒和免疫调节疗法以及 HPV 疫苗有希望，但这种疾病无法治愈。

腺乳头状瘤是良性肿瘤，如果不完全切除，可能会复发。恶性转化尚未见报道。

手术切除似乎可以治愈混合性鳞状和腺性乳头状瘤。据报道，混合性鳞状和腺性乳头状瘤中可出现鳞状细胞癌。

翻译于第五版WHO，欢迎大家批评指正！

参考文献

1.《WHO Classification of Tumours·5th Edition，Thoracic Tumours》

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