肺纤维化体外模型汇总

图1. 肺纤维化研究的体外模型

肺纤维化以炎症及细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）异常沉积为病理特征，表现为肺结构进展性和不可逆性损伤，最终导致器官功能障碍、气体交换中断、呼吸衰竭甚至死亡。既往肺纤维化研究主要基于细胞2D 培养及动物模型，然而成纤维细胞在培养皿或玻片培养时，无法展示其细胞结构、黏附、机械转导及可溶性细胞因子的信号传导，同时无法模拟体内细胞-细胞/基质之间的相互作用。动物模型存在物种差异，且人为诱发纤维化疾病只能模拟病程中的某一阶段，无法展示疾病的全部过程。因此2D/动物模型中展现出可缓解纤维化的药物绝大部分在临床II/III期实验时都以失败告终。新的肺纤维化研究模型显得尤为重要，现对目前研究肺纤维化的常用体外模型进行简要小结（图1）。

        1. 体外3D模型

相较于2D模型，3D模型是将细胞种植于复杂的3D水凝胶/脱细胞基质环境中，使细胞暴露于细胞外基质及可溶性生长因子/细胞因子梯度中，复制体内细胞-细胞/基质相互作用及基质的刚度与结构，更好地模拟体内肺组织微环境。

2. 肺类器官

类器官是由干细胞体外增殖分化而成的一种三维结构，类似于体内活体器官。主要由胚胎干细胞及诱导性多能干细胞分化而成。人类2015年首次将多能干细胞诱导分化60 天后形成由肺近端上皮细胞、间充质细胞及肺泡祖细胞构成的三维结构。纤维化过程中体内细胞-细胞（特别是上皮细胞与间充质细胞）的相互作用因类器官的复杂性得以更完美的展现。

3. 肺芯片

肺芯片模型最早于2010年研发。该模型由上下两层微通道及中间的隔膜组成，上下两层分别种植肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞模拟人体肺泡腔及血管腔，腔内分别引入空气及流体以形成肺泡毛细血管结构。通道两侧加入真空通道，通过改变通道内压力引发隔膜伸展，模拟人体的呼吸运动。可在此模型上研究肺纤维化等多种疾病。

4. 精确切割肺切片（Precision cut lung slice, PCLS）

将低熔点琼脂糖填充入肺组织中，然后切割成300~1000 µm的薄片进行体外培养。由于PCLS很好地保留了肺的天然组织结构、ECM蛋白组成、硬度及多种活性细胞成分，类似于体内环境，因此被广泛用于肺疾病的研究。

上诉各种体外模型仍在不断的优化，相信今后对于肺纤维化机制的研究及药物筛选方面会有质的飞跃。

表1 . 各种肺纤维化体外模型的优缺点

参考文献

1.    Kolanko E, Cargnoni A, Papait A, et al. The evolution of in vitro models of lung fibrosis: promising prospects for drug discovery[J]. European Respiratory Review, 2024, 33(171).

2.    洪学志, 刘雷, 覃美玲, 肖艳华, 莫汉有. 肺纤维化体外模型研究进展[J]. 空军军医大学学报, 2023, 44(07)

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